Miesto legenda apie resveratrolį

Šiame Nexus:

💊 Kas yra resveratrolis?

🍷 Resveratrolio ažiotažas tarp ilgaamžiškumo entuziastų

❌ Suklastoti duomenys resveratrolio tyrimuose

💵 David A. Sinclair, Sirtris Pharmaceuticals ir GlaxoSmithKline istorija

🔬 National Institute on Aging nenustatė reikšmingo resveratrolio poveikio gyvenimo trukmės pailginimui

🏥 Klinikiniai duomenys apie resveratrolį

💡 Mano nuomonė apie tai

Noriu papasakoti jums istoriją, pastarųjų laikų miesto legendą apie resveratrolį – legendą, kuria ir aš pati nuoširdžiai tikėjau… Kol neįsigilinau į duomenis ir praeities įvykius. Resveratrolis ilgą laiką buvo aukštinamas kaip galingas antioksidantas, galintis daryti įtaką daugybei naudingų poveikių sveikatai. Vis dėlto, nepaisant viso ažiotažo aplink šį junginį, moksliniai įrodymai, pagrindžiantys jo veiksmingumą, geriausiu atveju lieka abejotini. Šiame Nexus aptariu, kas yra resveratrolis, kaip susiformavo šis ažiotažas aplink jį, kai kuriuos svarbius praeities įvykius resveratrolio tyrimuose, National Institute on Aging (NIA) išvadas, klinikinius duomenis apie resveratrolį ir savo pačios mintis apie resveratrolio vartojimą.

Kas yra resveratrolis?

Taigi pradėkime nuo pradžių ir apibrėžkime, kas yra pagrindinis šios istorijos veikėjas. Herojus ar piktadarys – tai paaiškės vėliau.

Resveratrolis yra neflavonoidinis stilbeno darinio polifenolis. Atsižvelgiant į jo struktūrą ir klasifikaciją, resveratrolis dėl savo polifenolinės prigimties gali pasižymėti tokiomis savybėmis kaip antioksidacinis, priešuždegiminis poveikis ar galima nauda sveikatai. Tai junginys, natūraliai randamas tokiuose maisto šaltiniuose kaip vynuogės, žemės riešutai, kakava ir daugybė vaisių bei uogų, įskaitant mėlynes, spanguoles ir šilauoges (1).

Svarbu paminėti, kad resveratrolio biologinis prieinamumas yra prastas, t. y. jis blogai pasisavinamas virškinamajame trakte. Resveratrolis greitai metabolizuojamas ir pašalinamas iš organizmo, o tai reiškia, kad net vartojant dideliais kiekiais tik nedidelė aktyviosios medžiagos dalis iš tikrųjų pasiekia kraujotaką. Dėl šio prasto biologinio prieinamumo kyla klausimų, ar resveratrolio papildai apskritai gali suteikti jiems priskiriamą naudą.

Resveratrolis yra plačiai tyrinėjama molekulė. Be daugybės ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais, resveratrolis buvo kliniškai tiriamas dėl jo antioksidacinio, priešuždegiminio bei galimo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, neuroprotekcinio ir net priešvėžinio poveikio, nors tyrimų su žmonėmis rezultatai yra prieštaringi ir dažnai neįtikinami.

Resveratrolio populiarumas paskatino sparčiai augančią maisto papildų pramonę, kurioje daugybė produktų teigia stabdantys senėjimą ir gerinantys sveikatą. Tačiau šis komercinis interesas taip pat prisidėjo prie perdėtų ir dažnai nepagrįstų teiginių plitimo. Papildų pramonė nėra taip griežtai reguliuojama kaip vaistai, todėl rinkoje esantys produktai gali labai skirtis kokybe, grynumu ir doze. Šiuo metu resveratrolis parduodamas kaip maisto papildas, o jo pardavimai nuolat auga. 2022 m. pasaulinės resveratrolio rinkos vertė buvo apie 118,60 mln. USD ir tikėtina, kad iki 2033 m. ji išaugs iki 278,3 mln. USD (2).

Resveratrolio ažiotažas tarp ilgaamžiškumo entuziastų

Susidomėjimas resveratroliu prasidėjo nuo ankstyvųjų jo tyrimų praėjusio amžiaus paskutiniame dešimtmetyje ir šio amžiaus pradžioje. Jie leido manyti, kad resveratrolis gali aktyvinti baltymų grupę, vadinamą sirtuinais, kurie siejami su ilgaamžiškumu ir metaboline sveikata. Šie tyrimai, dažnai atliekami in vitro (mėgintuvėliuose) arba su gyvūnų modeliais, parodė daug žadančių rezultatų. Pelės, šertos resveratroliu, gyveno ilgiau, pasižymėjo geresne širdies ir kraujagyslių sveikata bei atsparumu nutukimui. Tokios išvados natūraliai paskatino spėliones, kad resveratrolis galėtų būti raktas į panašią naudą žmonėms, ir sukėlė platų susidomėjimą bei papildų, reklamuojamų ilgaamžiškumui ir širdies sveikatai, kūrimą.

Ažiotažas dar labiau išaugo po vieno iš ilgaamžiškumo guru, paties Harvardo profesoriaus David A. Sinclair, knygos. Savo knygoje Lifespan: Why We Age and Why We Don’t Have To, David A. Sinclair aptaria resveratrolio, kaip svarbaus komponento kovoje su senėjimu, potencialą. Man ši knyga labai patiko ir viską, kas joje parašyta, priėmiau kaip gryną tiesą.

Tiems, kurie dar neskaitė knygos: David A. Sinclair, pirmaujantis senėjimo ir ilgaamžiškumo srities tyrėjas, resveratrolį pristato kaip galingą sirtuinų – baltymų šeimos, atliekančios itin svarbų vaidmenį ląstelių sveikatai ir ilgaamžiškumui – aktyviklį. Jis aiškina, kad resveratrolis imituoja kalorijų ribojimo poveikį, aktyvindamas šiuos sirtuinus, ypač SIRT1, ir taip skatina ląstelių atsinaujinimą, gerina medžiagų apykaitą bei stiprina organizmo gebėjimą reaguoti į stresą. Sinclair pabrėžia, kad nors vien resveratrolis gali ir nebūti senėjimo „vaistas“, jis galėtų būti svarbi platesnio požiūrio į sveiko gyvenimo trukmės pailginimą dalis, derinant jį su kitomis priemonėmis, tokiomis kaip fizinis aktyvumas, mityba ir galbūt kiti papildai ar terapijos.

Labai svarbi detalė tame, ką ką tik parašiau, yra knygos išleidimo metai, o tai yra 2019. Turėkite tai omenyje – tai bus svarbu vėliau, kai skaitysite toliau.

Suklastoti duomenys resveratrolio tyrimuose

Su resveratroliu kažkas pritraukė bėdų jo tyrimams tarsi nuo pat pradžių. Susipažinkite – Dipak Kumar Das. Esu gana tikra, kad dauguma jūsų apie jį dar negirdėjo. Jis buvo profesorius Chirurgijos katedroje ir Širdies ir kraujagyslių tyrimų centro direktorius University of Connecticut Health Center. Jo pavardė figūruoja daugiau nei 500 mokslinių publikacijų, įskaitant per 100 straipsnių apie resveratrolį. Savo moksliniuose darbuose Das teigė, kad resveratrolis turi reikšmingos naudos sveikatai, ypač saugant širdį ir pailginant gyvenimo trukmę.

Dipak Kumar Das yra gerai žinomas dėl… savo mokslinio sukčiavimo.

Jo darbai buvo sutelkti į naudingas resveratrolio savybes, tačiau daugiau nei dvidešimt jo mokslinių straipsnių nuo tada buvo atšaukti (3). Svarbu paaiškinti, ką mokslo pasaulyje reiškia, kai tavo mokslinė publikacija atšaukiama. Mokslinės publikacijos paprastai atšaukiamos dėl reikšmingų klaidų, tokių kaip ydingi duomenys, metodologinės problemos ar rezultatų klaidingas interpretavimas, kurie pakerta išvadų patikimumą. Atšaukimai taip pat gali įvykti dėl etikos pažeidimų, įskaitant plagiatą, duomenų klastojimą ar autorių neatskleistus interesų konfliktus. Trumpai tariant – tai pats blogiausias dalykas, kuris gali nutikti mokslininkui.

Dar 2012 m. University of Connecticut Health Center paskelbė, kad peržiūros komisija pripažino Das kaltu dėl 145 duomenų fabrikavimo ar klastojimo atvejų. Trejus metus trukęs tyrimas apėmė daugiau nei 7 metų veiklą Das laboratorijoje ir buvo sutelktas į Western blot rezultatus, kurie buvo manipuliuojami ir naudojami publikuotuose straipsniuose (4). Western blot yra laboratorinė technika, naudojama specifiniams baltymams mėginyje aptikti ir kiekybiškai įvertinti. Šis metodas dažnai taikomas molekulinėje biologijoje ir biochemijoje, tiriant baltymų raišką, modifikacijas ir sąveikas.

2012 m. gegužę Das buvo atleistas iš abiejų pareigų universitete. Išsamus mokslinio nusižengimo tyrimas paskatino University of Connecticut Health Center išsiųsti pranešimų laiškus 11 mokslinių žurnalų, kurie buvo publikavę Das atliktus tyrimus.

Galite pasakyti, kad vienos laboratorijos nusižengimas nereiškia, jog resveratrolis apskritai yra blogas, ir aš visiškai su tuo sutinku. Vis dėlto Das darbai buvo įtakingi. Trisdešimt jo straipsnių buvo cituoti daugiau nei 100 kartų, remiantis Thomson Scientific Web of Knowledge duomenimis. Vienas jų, žurnale Toxicology, buvo cituotas 349 kartus, o kitas, žurnale Free Radical Biology, – 230 kartų. Tai tik parodo, kiek daug kitų tyrėjų grupių sekė Das publikuotais darbais.

David A. Sinclair, Sirtris Pharmaceuticals ir GlaxoSmithKline istorija

Grįžkime prie David A. Sinclair. Kai kalbu apie ilgaamžiškumą ir ažiotažą aplink stebuklingus maisto papildus, užduodu klausimą, kuris paskatina žmones įjungti kritinį mąstymą. Jei viena ar kita molekulė yra tokia stipri ir veiksminga stabdant senėjimą, kodėl didieji farmacijos milžinai iki šiol nemėgino jos sukurti kaip vaistinio preparato, ištirti klinikiniuose tyrimuose ir gauti nemažo pelno iš jos pardavimų? Iš tikrųjų gerai žinoma farmacijos bendrovė GlaxoSmithKline (GSK) kaip tik taip ir padarė su resveratroliu ir (dėmesio, atskleidžiu intrigą) skaudžiai patyrė nesėkmę.

David A. Sinclair 2004 m. įkūrė bendrovę, pavadintą Sirtris Pharmaceuticals, kuri buvo specialiai orientuota į resveratrolio formuluotes ir darinius kaip sirtuino-1 fermento aktyviklius. Pirmasis bendrovės produktas buvo vadinamas SRT501 ir buvo resveratrolio formuluotė.

Sirtris tapo vieša bendrove 2007 m., o vėliau, 2008 m., buvo nupirkta ir tapo GlaxoSmithKline dukterine įmone už įspūdingą sumą – 720 mln. USD.

Netrukus po įsigijimo GSK pradėjo SRT501 IIa fazės tyrimą su pacientais, sergančiais išplitusia dauginė mieloma (5). Tyrimas buvo sustabdytas po to, kai keliems pacientams išsivystė inkstų nepakankamumas. Savo pareiškime farmacijos milžinas nurodė, kad po išsamios analizės tyrėjai priėjo prie išvados, jog ta konkreti formuluotė „gali suteikti tik minimalų veiksmingumą ir kartu turėti potencialą netiesiogiai pabloginti šiai pacientų grupei būdingą inkstų komplikaciją“.

2009 m. ir 2010 m. pradžioje Amgen (6) ir Pfizer (7) mokslininkų publikuoti tyrimai smarkiai suabejojo siūlomu resveratrolio veikimo mechanizmu – tiesiogine SIRT1 aktyvacija – ir parodė, kad matomas aktyvumas iš tikrųjų buvo susijęs su eksperimentuose naudotu fluorescenciniu reagentu.

Galite sakyti, kad čia esama galimo interesų konflikto, nes Pfizer ir Amgen yra GSK konkurentai. Tačiau, sulaukę savo konkurentų abejonių, patys GSK mokslininkai atliko tuos pačius eksperimentus ir priėjo prie tos pačios išvados, kad resveratrolis galbūt nėra tiesioginis SIRT1 aktyviklis, ir paskelbė straipsnį su rezultatais (8) netrukus po Pfizer publikacijos.

GSK/Sirtris nutraukė SRT501 kūrimą 2010 m. pabaigoje. GSK nurodė nutraukianti SRT501 dėl šalutinio poveikio ir dėl to, kad junginio aktyvumas nebuvo specifiškas SIRT1 – esant kai kurioms dozėms jis netgi slopino SIRT1 – o ir pats junginys nebuvo patentuotinas. 2013 m. GSK uždarė Sirtris, o jos kuriami vaistų kandidatai buvo perimti GSK.

Dabar grįžkime prie knygos istorijos, kuri buvo išleista 2019. Niekaip nesuprantu, kodėl 2019 m. vis dar taip aktyviai reklamuotum resveratrolį, jei jo klinikiniai tyrimai dar 2010 m. neparodė norimų rezultatų, o ir veikimo mechanizmas pasirodė esąs kiek kitoks. Nors apskritai nekvestionuoju David A. Sinclair mokslinio darbo ir manau, kad iš jo fundamentinių ilgaamžiškumo tyrimų dar laukia daug gerų atradimų, vis dėlto man lieka neaišku, kodėl plačiajai visuomenei skleistum tokią stiprią žinią apie medžiagą, kuri toli gražu nėra stebuklinga.

Ką sako mokslas?

National Institute on Aging nenustatė reikšmingo resveratrolio poveikio gyvenimo trukmės pailginimui

Jei vis dar manote, kad visa ši istorija tebuvo tik didžiųjų farmacijos vaikinų ir merginų tarpusavio kova, pažvelkime į kai kuriuos nepriklausomus rezultatus. JAV yra institucija, vadinama National Institute on Aging (NIA). Jau 50 metų šis institutas vadovauja plačiai mokslinių tyrimų veiklai, siekdamas suprasti senėjimo prigimtį ir pailginti sveikus, aktyvius gyvenimo metus. NIA taip pat yra pagrindinė federalinė agentūra, remianti ir vykdanti Alzheimerio ligos bei susijusių demencijų tyrimus.

National Institute on Aging turi Intervencijų testavimo programą (Interventions Testing Program, ITP), kuri buvo įsteigta siekiant įvertinti medžiagas, kurios, kaip manoma, galėtų pailginti genetiškai nevienalyčių pelių gyvenimo trukmę ir (arba) sveiko gyvenimo trukmę. Kiekvienas junginys lygiagrečiai tiriamas trijose tyrimų vietose. ITP tikslas – paskelbti visus rezultatus, tiek neigiamus, tiek teigiamus (9).

Dar 2013 m. NIA paskelbė straipsnį, kuriame pranešė apie viso gyvenimo trukmės pelių gydymo kiekviena iš penkių medžiagų rezultatus: žaliosios arbatos ekstraktu, kurkuminu, oksaloacto rūgštimi, vidutinės grandinės trigliceridų aliejumi ir resveratroliu. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo išsiaiškinti, ar šios medžiagos gali pailginti pelių gyvenimo trukmę. Kiekviena medžiaga buvo pradėta duoti nuo 4 mėnesių amžiaus (10).

Rezultatai nuvylė. Nė viena iš šių penkių medžiagų testuotomis koncentracijomis neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio patinų ar patelių pelių gyvenimo trukmei, nors antrinė analizė leido manyti, kad žaliosios arbatos ekstraktas galbūt sumažina vidutinio amžiaus mirčių riziką, tačiau tik patelėms (10).

Taip pat verta paminėti, kad šios pelės gavo labai didelę resveratrolio dozę, palyginti su tuo, kiek jo žmogus suvartoja kaip maisto papildą. Dozė buvo 300 mg/kg. Šių pelių svoris eksperimento metu svyravo nuo 30 iki 45 g, o tai reiškia, kad jų paros dozė buvo apie 9–14 mg per parą vienam gyvūnui.

Palyginimui, žmogus suvartoja 250–1000 mg paros dozę. Jei apskaičiuotume vienam kūno svorio kilogramui ir atsižvelgtume į tai, kad vidutiniškai žmogus sveria apie 70 kg, šiuo metu su maisto papildais suvartojama paros dozė yra 3,6–14,3 mg/kg, o tai yra 21–83 kartus mažesnė dozė nei ta, kuri buvo duodama pelėms. Turint omenyje prastą resveratrolio biologinį prieinamumą, man kyla klausimas, ar jis apskritai turi galimybę žmogaus organizme ką nors nuveikti.

Klinikiniai duomenys apie resveratrolį

Savo Nexus visada kartoju – žiūrėkite į klinikinius duomenis. Ir taip, žmogaus senėjimą tirti labai sunku dėl mūsų ilgos gyvenimo trukmės, todėl NIA ITP tyrimus atlieka su pelėmis. Tačiau esama ir teigiamų publikuotų duomenų apie resveratrolį žmonėms, kuriais galėtumėte remtis teigdami, kad jis iš tikrųjų veikia žmogaus organizme! Nepaisant to, kad atlikta daugiau nei 100 klinikinių tyrimų ir į resveratrolio intervenciją įtraukta daugiau nei 5000 dalyvių (67 % jų parodė teigiamą poveikį, įtraukiant ir bet kokias pakartotines analizes), tiek pavieniai, tiek visi kartu paimti tyrimai turi aiškių apribojimų, kurie stabdė resveratrolio kelią į klinikinį pritaikymą (11,12).

Tarp statistinio ir klinikinio reikšmingumo šiuose tyrimuose yra didelis skirtumas, nes paprastai net jei tarp resveratrolio ir placebo grupių esama statistinio skirtumo, procentais šis skirtumas yra toks mažas, kad kliniškai nereikšmingas.

Didžiausios problemos, kurias matau analizuodama resveratrolio klinikinius duomenis:

• Dozių intervalas yra milžiniškas, pradedant vos 5 mg per parą (tai labiau primena placebą nei gydymo grupę) ir baigiant net 5 g per parą. Be to, kaip minėta anksčiau, šios dozės yra kur kas mažesnės už tas, kurios buvo duodamos laboratoriniams gyvūnams.
• Imčių dydžiai yra labai maži, paprastai svyruojantys nuo 20 iki 30 tiriamųjų viename tyrime.
• Geresni rezultatai pranešami sergantiems pacientams, o sveikiems savanoriams pranešama tik apie nedidelę naudą. Tai atgraso nuo jo vartojimo profilaktikos tikslais.
• Tų klinikinių tyrimų rezultatai yra prieštaringi. Kol vienas tyrimas praneša apie tam tikrą naudingą poveikį sveikatai, kitas, siekiantis to paties tikslo, praneša, kad, palyginti su placebu, statistinio reikšmingumo nėra.

Mano nuomonė apie tai

Turiu prisipažinti, kad buvau didelė David A. Sinclair gerbėja ir viską, ką jis sakė, priėmiau kaip gryną tiesą. Man tiesiog labai patiko jo knyga, ypač ta dalis, kurioje jis aptaria, kaip visa aplinka ir požiūris turės keistis senstant visuomenei.

Taip pat buvau didelė resveratrolio šalininkė ir vartojau jį daugiau nei metus (o tai man kainavo apie 25 EUR per mėnesį). Nematau prasmės tęsti, nes manau, kad esama kur kas stipresnių antioksidantų, pasižyminčių gerokai geresniu biologiniu prieinamumu.

Deja, kol kas išbraukiu resveratrolį iš savo sąrašo.

Mokslo bendruomenė tebėra pasidalijusi dėl tikrojo resveratrolio potencialo. Vieni tyrėjai toliau nagrinėja galimą jo naudą, kiti ragina būti atsargiems ir pabrėžia poreikį atlikti griežtesnius bei didesnės apimties tyrimus su žmonėmis. Turimi įrodymai leidžia manyti, kad nors resveratrolis galbūt turi tam tikrą teigiamą poveikį, jis toli gražu nėra tas stebuklingas junginys, kokiu dažnai vaizduojamas. Be to, jo nauda gali priklausyti nuo konteksto ir tokių veiksnių kaip dozė, biologinis prieinamumas bei individuali sveikatos būklė. Nedvejodami dalinkitės savo mintimis ir patirtimi apie resveratrolio vartojimą. Daugiau apie ilgaamžiškumą, gyvenimo trukmę ir sveiko gyvenimo trukmę – po 2 savaičių!

Išversta iš anglų kalbos dirbtinio intelekto pagalba.